文章来源： 中华精神科杂志,2020,53 (02): 146-150
作者：吴芸昊 张陈诚 张莹莹 李骏 孙伯民
摘要强迫症是一组以强迫思维和（或）强迫行为为主要表现的精神疾病，目前临床上的一线治疗方案为5-羟色胺再摄取抑制剂和认知行为治疗。但仍有约40%~60%患者对一线治疗反应不佳或无效，称之为难治性强迫症。2009年美国及欧洲药监局批准的脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）技术，作为一种神经调控的新型疗法能安全有效地改善难治性强迫症患者的症状。我们总结了现阶段对强迫症发病机制的了解，阐述了DBS应用于强迫症的历史和最新进展，并对其治疗机制、疗效、安全性、局限性及今后的发展方向等进行了综述。
强迫症作为一种常见的精神疾病，影响着全球1%~3%的人口[1]。强迫症以强迫思维和（或）强迫行为为特征，即患者不能控制脑中反复出现的思想及冲动，或需要通过重复刻板、无意义的行为来试图缓解焦虑。目前氯米帕明及5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）为首选的强迫症治疗药物，它与认知行为学治疗（cognitive-behavioral therapy，CBT）共同作为强迫症的一线治疗方案。然而，在现有的最佳药物配合心理治疗的情况下，仍有约40%~60%患者反应不佳或无效，称之为难治性强迫症[2]。DBS作为一种神经调控的新型疗法已被多国药监局批准应用于难治性强迫症患者中。DBS改善强迫症状效果良好，起效迅速，能够显著改善患者的整体社会功能，且不良反应较轻[3]。目前该领域的研究热点在于如何选择个体化最佳刺激靶点，以及如何在术前对DBS的疗效进行预测。我们对强迫症的疾病特点、发病机制，以及DBS治疗强迫症的现状进行介绍，总结该领域的研究进展及存在的问题，提出可能的改进方向，并对未来实现DBS个体化治疗强迫症进行了展望。
强迫症的具体发病机制目前尚不完全明确，但自20世纪80年代起，随着影像技术的突破，涌现了大量关于强迫症的神经影像学研究。例如利用正电子发射断层扫描，单光子发射计算机断层扫描，fMRI技术发现了强迫症患者额叶皮质与皮质下结构之间存在异常高代谢活动，通过治疗使症状得到改善后该区域的代谢活动下降，表明了额叶皮质与皮质下结构间的异常活动与疾病可能存在关联[4]。皮质-纹状体-丘脑-皮质模型（cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）是目前最主要的理论基础[5]，该环路中各区域的结构起着不同的作用，如眶额叶皮质监控正常的行为，丘脑进行信息的过滤等。CSTC包括了直接通路（发挥兴奋作用的皮质-纹状体-苍白球内侧-丘脑-皮质通路）和间接通路（发挥抑制作用的皮质-纹状体-苍白球外侧-丘脑底核-苍白球内侧-丘脑-皮质通路）。在直接通路中，谷氨酸能信号从额叶皮质（主要在眶额皮质和前扣带回区域）传出并激活纹状体，纹状体的激活增加了抑制性γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）信号传导至苍白球内侧和黑质，进一步减少了GABA对丘脑的抑制，最后丘脑的谷氨酸信号激活皮质，形成正向反馈环路。在间接通路中，纹状体信号抑制苍白球外侧，减弱对丘脑底核的抑制从而激活苍白球内侧和黑质，形成负向反馈。正常状态下两条通路相互平衡达到稳态，而在强迫症患者中，前者过度激活导致了平衡的破坏。在近年的报道中发现更复杂的神经网络参与强迫症的发病机制，对CSTC模型进行了进一步的扩展和修正：例如发现眶额皮质外侧部分在躲避危险和参与仪式化行为中起到重要的作用，而内侧部分则更多地参与到情感的调节和奖赏机制；海马和杏仁核与额叶皮质的相互作用对强迫症患者恐惧和焦虑情绪的介导等[6]。强迫症男女发病率近似，终生患病率为0.8%~2.5%。男性在儿童阶段的患病率略高于女性，起病年龄高峰为6~15岁；女性在成年阶段的患病率则高于男性，起病年龄高峰为20~29岁。该类患者日常功能受损，生活质量严重下降，并且该疾病有易慢性化、共病率高的特点，约60%~70%的患者合并有其他焦虑障碍及心境障碍[7]，因此被世界卫生组织评为中青年十大致残疾病之一[8]。高达10%~27%的OCD患者在一生中有过自杀的尝试，心理上承受极大的痛苦[9]。对强迫症的评估需要一个敏感性和特异性都较好的量表，可以对患者的症状严重程度和表现方式进行评价。目前最常用的是耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS）[10]，其被用作评价强迫症状严重程度的金标准，对治疗效果的评价较为敏感。Y-BOCS第2版（Y-BOCS Ⅱ）[11]对Y-BOCS不足的方面（如对症状极严重的强迫症患者不敏感，症状的列举不全面等）进行了修正，其中文版具有较高的可靠度[12]。
近几年DBS逐渐被用作重症神经和精神障碍性疾病的治疗选择，包括难治性强迫症、抑郁症、神经性厌食症和药物成瘾等[13]。DBS从早期的大脑电刺激干预发展而来，Benabid等[14]率先开创了利用高频率电刺激的概念：直接刺激手术靶点以模拟手术毁损效果。他们的这项工作推动了DBS的发展。DBS利用与起搏器连接的电极发射电流至大脑，这些电极被永久地放置在特定的目标靶点，并通过调节刺激模式达到个体最佳的临床疗效，包括脉冲幅度、脉宽、刺激频率。DBS治疗机制尚未明确，但经报道DBS对神经元活动有多种影响：DBS抑制了局部神经元放电同时激活了轴突顺行及逆行传导；改变了兴奋性及抑制性神经递质的浓度；改变了不同脑区间的神经元放电模式和信息传递；甚至可影响神经发生[15]。以丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）DBS为例，STN最早用于帕金森病患者的治疗，后在帕金森共病强迫症患者中发现可缓解其刻板重复行为。STN接受了苍白球外侧部的纤维连接，传出部分投射至苍白球内侧和黑质网状部，DBS抑制了STN局部神经元和传出纤维的电活动，但对于逆向投射区苍白球外侧部却起到兴奋激活作用[15]。对于伏隔核DBS，其高频电刺激增加了眶额叶皮质局部场电位的低频震荡并抑制了该区域神经元的放电可能为伏隔核DBS的治疗机制[16]。DBS自20世纪80年代起被应用于运动障碍性疾病（帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤等）的治疗中，在过去20年有超过15万次植入。治疗强迫症方面，DBS在2009年相继获得了美国食品药品监督管理局批准的"人道主义器械豁免"和欧洲药品管理局的完全批准，由此逐渐从实验阶段转向临床治疗。我国国产单通道脑深部电刺激器于2013年获得国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准的装置，此后双通道非可充电及充电式脑深部电刺激器相继获得CFDA批准，推动了神经调控技术的普及和发展[17]。最新的荟萃分析，纳入研究包括近10年（1999年1月至2014年1月30日）116例接受DBS治疗的强迫症患者，其中83例植入在纹状体区域，27例植入在STN，6例植入在丘脑下脚（inferior thalamic peduncle，ITP）。结果显示总体治疗有效率为60%左右，用随机效应模型得到的总体Y-BOCS评分下降率的平均值为45.1%（95%CI：29.4%~60.8%）。另外分析发现发病年龄相对较晚，存在性/宗教迷恋及冲动行为的患者治疗效果较好，且副作用较轻。该研究支持了DBS的有效性，对于难治、易复发的强迫症患者是一个有效的治疗选择，其有望成为毁损手术的替代治疗方法[18]。目前有多个可选择的DBS靶点用于强迫症的治疗，靶点的选择以现阶段强迫症的病理生理学认识为依据，参与治疗的靶点有腹侧内囊/腹侧纹状体（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）[19]、内囊前肢（anterior limb of internal capsule，ALIC）[20]、伏隔核[21]、STN[22]、ITP[23]、终纹床核[24]等，这些白质或核团的异常都有可能造成CSTC神经环路发生异常。在不同DBS植入靶点中，目前应用最多的是VC/VS[25]，总体疗效较好，但在Alonso等[18]的荟萃分析中发现纹状体及STN的DBS治疗效果相当。Tyagi等[26]设计的自身随机对照双盲试验中，对6例难治性强迫症患者腹侧内囊与STN DBS治疗效果的差异进行比较，发现两个靶点均能有效改善强迫症症状，但对情绪和认知的改善效果不同：STN DBS对认知的改善较显著，相反在情绪改善上腹侧内囊则优于STN。Borders等[25]于2018年对32篇DBS治疗OCD的报道中共153例难治性强迫症患者进行回顾，比较了不同DBS靶点与术后症状改善的情况。研究发现不同DBS靶点治疗有效率均超过50%，且Y-BOCS评分在一定时间内随时间呈进行性下降趋势。另外VS/VC、伏隔核、ALIC的DBS治疗可改善抑郁和焦虑症状[19,27]，但该回顾性研究受限于有限的病例数，患者个体异质性与Y-BOCS评分时间点差异，小样本量导致数据存在发表偏倚等因素，对不同靶点效果的评价仍需通过大样本量的随机对照试验进一步分析。（1）部分患者疗效欠佳的原因：从之前临床试验报道和荟萃分析的结论得出，在一项试验中所有患者用一致的靶点（如VC/VS），存在部分人治疗效果不佳，总体反应率在60%左右。其原因可总结为疾病异质性和个体解剖位置的差异性。第一，疾病异质性。Barcia等[28]认为强迫症的最佳靶点不是腹侧纹状体或伏隔核上一个特定的解剖位置，而是因人而异且与不同症状群有关的。首先在疾病病理生理上，不同强迫症状可对应前额叶皮质不同区域的异常激活，例如有强迫洗手的患者多与眶额叶皮质的内侧区域活动异常相关，而有强迫检查表现的患者对应的活动异常区域则是背外侧前额叶皮质[29]。其次治疗中不同核团或白质区域的激活可影响到特异性症状的改变，CSTC及邻近区域组织的激活涉及包括认知、情感等改变。Tyagi等[26]对VC/VS与STN DBS治疗效果比较的试验中，可发现丘脑底核前内侧（anteromedial subthalamic nucleus，amSTN）DBS对患者认知功能的提高显著，而VC/VS DBS对情绪的改善则优于amSTN，通过纤维跟踪成像可以发现由不同的作用机制介导：两个靶点的有效刺激激活组织与不同的前额皮质具有结构连接，VC DBS主要与内侧眶额皮质连接，而amSTN主要与背外侧眶额皮质、背侧扣带回皮质和背外侧前额叶皮质连接。另外，VC还与背内侧丘脑连接，通过杏仁核传出通路与杏仁核连接，通过缰核脚间束与下丘脑和缰核连接[30]。第二，个体解剖位置的差异性。Nanda等[20]根据连接的不同皮质功能区域对ALIC进行分割，通过采集40名健康受试者的脑部弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）数据，发现在ALIC中虽然连接不同功能区域的白质纤维走行方向一致，特定的纤维束在不同个体间的解剖位置却不固定，存在个体差异性。ALIC包含许多亚功能区，连接了前额叶皮质与皮质下结构（包括参与调节注意力、记忆力、情感等认知功能的背内侧及前侧丘脑核），其结构的异常参与许多精神疾病（比如精神分裂症、强迫症、抑郁症等）的发生。对于电极位置的微小偏差易造成临床疗效的差异和不良反应的发生。临床上常用的强迫症毁损与DBS靶点位于连接内囊前肢与眶额叶皮质区域的白质纤维处，发现该白质结构的个体解剖差异性较小，也解释了该位置治疗有效率总体较高的原因。（2）有效靶点的选择：最理想的靶点位置还有待求证，目前研究结论不尽相同。有研究基于以往经验，理想DBS的靶点在较后方的位置即靠近内囊前肢、前联合和腹侧纹状体的交点连接处[27]。Liebrand等[31]对12例接受腹侧内囊前肢DBS的难治性强迫症患者进行回顾性研究，发现选择刺激触点位置靠近前脑内侧束和远离丘脑前辐射能取得更好的临床疗效，该研究的有效刺激触点位于腹侧纹状体背侧、腹侧内囊腹侧。Barcia等[28]对7例难治性强迫症患者设计随机双盲试验，术前在影像定位的引导下，DBS电极的4个触点植入在纹状体轴上（从伏隔核至尾状核），依次进行长达3个月的刺激。6例患者对治疗有效，其中4例的最佳刺激触点位置位于尾状核，2例位于腹侧纹状体，结论显示最佳刺激触点的位置与该区域相关组织激活体积（volumes of tissue activated，VTA）与症状激发的前额叶皮质的白质纤维连接有关，连接越多则疗效越好。综上所述，最佳靶点的选择由于疾病异质性和个体解剖差异性并非是一个固定的位置，而可能与连接特定额叶皮质的白质或核团有关。（3）DBS疗效的预测：DBS对于难治性强迫症的疗效预测指标目前还在探究阶段，存在多个假设。在内囊毁损手术治疗强迫症上[32]，本课题组发现毁损手术疗效与皮质纹状体的功能连接相关，术前背侧尾状核与背侧扣带回的功能连接强度与症状改善正相关，可作为预测手术疗效的指标[33]。毁损手术破坏了皮质与皮质下结构的神经纤维连接，本质上是对大脑神经网络的调控，与DBS产生的作用效果相似，因此认为额叶-皮质相关神经环路的功能连接对DBS疗效同样可能具有预测价值。Figee等[34]对接受VS DBS的强迫症患者的发现，DBS能降低腹侧纹状体与前额皮层的功能连接程度，并且其DBS引起的额区低频振荡减弱程度与临床改善呈正相关。另外，DBS疗效可能还与VTA与额叶皮质的结构连接强度密切相关。前文所述Barcia等[28]的研究发现术后VTA与术前功能磁共振成像显示的症状激活的前额叶皮质纤维连接较多患者，术后表现出了较好的疗效，但结果未做相关性分析。Hartmann等[35]发现VC/VS DBS疗效最好的2例强迫症患者中刺激位置与右脑额中回的结构连接较多。之后Baldermann等[36]在22例内囊前肢/伏隔核DBS患者中发现刺激位点与右脑额中回的结构连接强度与症状改善相关，认为可作为预测术后改善的指标。相比传统手术，DBS主要有以下几个优势：（1）精准度高。早期针对严重精神疾病患者实施的如脑前额叶切除手术的切除范围广且术后并发症多，而DBS利用立体定向头架来指导电极的植入，精确度可达毫米。（2）创伤性小。毁损手术直接破坏或移除脑组织，而DBS对大脑可能造成的创伤仅来源于电极植入本身。（3）可逆性：DBS的本质是神经调控，电刺激可人为关闭和开启。（4）可调节性：刺激参数可根据患者需要进行调整，以发挥最大效益并减少不良反应。当然，DBS作为一种手术，也存在一定风险[37]：首先，电极植入手术最大的风险是脑内出血，可导致出血性卒中（发生率1%左右），由此带来的后果可能有偏瘫、失语、昏迷，甚至死亡。其次，较轻的并发症包括感染、刺激器故障、电极或脉冲发生器的位移。此外，刺激相关的潜在不良反应是另一个需引起注意的问题。一些患者存在术后情绪的改变，认知功能轻度下降，感觉异常等表现。但大多数不良反应是短暂的，且调节刺激参数后可减少不良反应的发生。
综上所述，DBS疗法的产生得益于立体定向及神经影像技术的发展，在强迫症患者中DBS通过神经调控改变以CSTC为病理生理基础的异常神经环路。因疾病异质性和个体神经解剖位置差异，部分强迫症患者的术后疗效不佳，DBS的最佳个体化刺激靶点仍在探索阶段。目前研究方向主要通过弥散张量成像技术和功能磁共振成像技术，探索基于结构及功能影像特征与临床改善程度的相关性，探索最佳刺激靶点和临床疗效预测的可行性，以使更多的患者从治疗中获益，并实现个体化治疗需求。
现阶段临床试验存在的问题和改进方向：首先，由于入排标准不统一，病例数少，患者年龄、性别、症状等混杂因素的影响，DBS对强迫症患者总体实际有效性的数据有待真实世界数据进一步总结。其次，大多数患者随访时间不超过2年，DBS长期疗效的报道较少。未来需要多中心合作，延长随访时间，术前术后进行主客观指标的多维评估等。
DBS程控：DBS手术的成功不仅需要精确的定位，还需要在术后将DBS程序参数调节到一个最佳数值，这很大程度上需要依靠程控医生的经验性判断。实现及时且有效的参数调节需要考虑患者居住情况和就医是否便捷等因素。DBS远程程控中心的设立可解决居住偏远患者的随访和参数调整问题。本课题组报道了1例采用互联网远程程控的强迫症DBS术后患者，随访时长为6个月，患者术后在家中完成了所有的DBS程控优化刺激参数过程[38]。
电极的改进：人脑是一个复杂的神经网络系统，在一些区域如内囊，包含着许多连接不同皮质功能区的致密神经纤维，针对特定异常环路的刺激在减轻症状的同时也可能影响到周围邻近无关区域，进而产生副作用。更精准的刺激靶点可减少副作用的产生，这对未来电极的精密度提出了更高的要求。目前，带有指示标记的方向性DBS电极将应用在临床上，有助于提高刺激的精准度。
伦理学问题：DBS作为一种较新型的治疗手段面临着许多伦理学问题，在科研方面，最重要的是确保在推动高质量的科研成果的同时维护受试对象即患者的利益。这需要所有科研人员、临床医生的重视和研究制度的不断完善，在研究的过程中保证患者充分的知情权和选择权，尤其在精神疾病伴有自知力下降的患者中。
多方管理和社会支持：精神疾病患者的术后管理是个复杂的、需要多方合作的过程。脑深部电刺激只是综合治疗中的一环，患者自身对疾病的认知能力，服药情况，治疗师对患者的心理和行为学治疗，患者和家属是否积极参与和协助康复的过程，综合影响到了患者术后症状改善效果。
参考文献（略）